CorrespondenceFolic acid: a public-health challenge
References (4)
- M Eichholzer et al.
Folic acid: a public-health challenge
Lancet
(2006) Prove di efficacia e considerazioni utili per la prevenzione del rischio di malformazioni congenite
Bollettino di Informazione sui Farmaci
(2004)
Cited by (10)
Guideline No. 427: Folic Acid and Multivitamin Supplementation for Prevention of Folic Acid–Sensitive Congenital Anomalies
2022, Journal of Obstetrics and Gynaecology CanadaTo provide updated guidance on pre-conception folic acid and multivitamin supplementation for primary and secondary (recurrence) prevention of neural tube defects and other folate-sensitive congenital anomalies.
Women aged 12–45 years who could become pregnant should be aware of the risk of serious birth defects without adequate pre-conception and first-trimester folic acid supplementation.
Optimizing folic acid supplementation is complex and depends on factors including dosage; type of supplement; bioavailability of folate from food, timing of initiating supplementation; and metabolic and genetic factors. For all women who could become pregnant, a low daily dosage of folic acid is recommended before conception and throughout pregnancy and breastfeeding. High-dosage folic acid supplementation is recommended only for women who can become pregnant and have had a previous pregnancy affected by a neural tube defect or other folate-sensitive congenital anomaly. Directed personalized approaches could be considered and adopted for women who can become pregnant and have complex risks (genetic, medical, or surgical risk factors), using new knowledge of co-factor metabolism and synergy, as well as red blood cell or serum folate testing. Such approaches would require changes to current provincial health care maternal serum folate screening/testing.
New approaches to oral folic acid supplementation, including triage tools, need to be considered to optimize the benefits of decreasing risk of neural tube defects and folate-sensitive congenital anomalies.
Oral folic acid supplementation, or dietary folate intake combined with a multivitamin/micronutrient supplement, is associated with lower rates of neural tube defects, other folate-sensitive birth defects, and obstetrical complications. The costs are those attributable to daily vitamin supplementation and a healthy, folate-rich diet.
A literature search was designed and carried in PubMed and the Cochrane Library databases from 1990 to 2021 using following MeSH terms and keywords (and variants): folic acid supplementation; folate food fortification; primary neural tube defect prevention; prevention of recurrence of neural tube defects; folate-sensitive birth defects; folate supplementation benefit; folate supplementation risk; folate pregnant woman physiology; pregnant woman RBC folate level; pregnant woman serum folate levels; folate and epilepsy; folate and obesity. This guideline was based upon expert guidelines or opinions, systematic reviews, randomized controlled clinical trials, and observational case-control studies and case series retrieved, published in English from 1990 to 2021.
The authors rated the quality of evidence and strength of recommendations using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach. See online Appendix A (Tables A1 for definitions and A2 for interpretations of strong and weak recommendations).
Maternity health care providers (physicians, midwives, nurses) and other providers of pregnancy-related wellness and health counselling.
- 1.
Prevention of folate-sensitive anomalies should be evidence-based, and the benefits of preventing anomalies should balance any risks of folic acid supplementation (high).
- 2.
Birth defects related to folate deficiency account for 2%–3% of prenatal or neonatal major anomalies and 4%–5% of total structural malformations or developmental conditions identified after birth. Folate-sensitive birth defects include neural tube defects, certain congenital heart and urinary tract defects, oral facial clefts, and limb-reduction anomalies (high).
- 1.
Any woman aged 12–45 years who can become pregnant should be advised by their health care provider to maintain a healthy, folate-rich diet and should undergo a brief periodic dietary review (strong, moderate).
- 2.
Health care providers can consider promoting regular consumption of choline-rich foods (meat, egg yolk) during wellness visits (such as for birth control renewal, Pap testing, gynaecologic examination), whether or not the patient is contemplating pregnancy (strong, moderate).
- 3.
Health care providers should advise all women aged 12–45 years considering or planning a pregnancy about the benefits of taking an oral daily multivitamin containing folic acid (0.4֪–1.0 mg) to optimize serum and red blood cell folate levels (strong, high).
- 4.
Folic acid should be taken in a daily oral multivitamin that includes a 2.6-μg dose of vitamin B12 (strong, high).
- 5.
Any woman aged 12–45 years who can become pregnant and has pre-conception obesity (body mass index >30.0 kg/m2) may require a more personal and focused assessment for folate supplementation to prevent fetal anomalies, such as a pre-conception fasting serum folate concentration assessment. If a woman with obesity has had a previous fetus or child with a folate-sensitive fetal anomaly other than a neural tube defect, she should take a folic acid supplement containing the recommended dosage for women at increased risk (4–5 mg) (conditional, low).
- 6.
High-dosage folate supplementation (oral dosage of 4–5 mg/d) should be used only for women at high risk; women who can become pregnant and who have had a previous pregnancy affected by a neural tube defect, have had a neural tube defect themselves, or have a first-degree relative with a neural tube defect (strong, moderate).
- 7.
High-dosage supplementation requires 2 separate periods of supplementation: from pre-conception to 12 weeks gestation (see below), and from 12 weeks gestation until completion of breastfeeding, when the folic acid supplementation dosage reverts to the low-dosage regimen (strong, high).
There are 2 options for supplementation in the first period:
- 1.
Standard option: a total pre-conception oral daily dosage of 4 mg folic acid (1 oral multivitamin supplement that contains 1.0 mg of folic acid and 2.6 μg of vitamin B12, an iron supplement of 16–20 mg/d, and 3 1.0-mg folic acid tablets); (strong, high) or
- 2.
Personalized option: requires the patient to first take an oral daily multivitamin containing folic acid (0.4֪–1.0 mg) and vitamin B12 within the first 4–6 weeks of a 3-month pre-conception period, then complete a blood test to determine her fasting serum folate level. A daily dosage of folic acid supplementation (from this pre-conception period until 12 weeks gestation) of 0.4–1.0 mg would be chosen if results were in the optimal range, and a daily dosage of more than 1.0 mg, if the results were sub-optimal (strong, moderate–high).
- 1.
- 8.
Moderate-dosage folate supplementation: Women who can become pregnant and have either an increased risk of having a fetus with an NTD or other folate-sensitive congenital anomaly or other medical-surgical conditions associated with a risk of folate deficiency require 2 separate periods of supplementation (strong, high).
- •
From pre-conception to 12 weeks gestation, the supplementation dosage is 1.0 mg of folic acid daily (1 oral multivitamin supplement that contains 1.0 mg folic acid and 2.6 μg vitamin B12, and an iron supplement of 16–20 mg/d).
- •
After 12 weeks gestation, the folic acid supplementation dosage reverts to the low-dosage regimen.
- •
- 9.
Low-dosage folate supplementation: Women who can become pregnant and are at low risk of having a fetus with an NTD or other folate-sensitive congenital anomaly should consume a pre-conception and first-trimester diet of folate-rich foods along with a daily oral multivitamin supplement that contains 0.4 mg (400 μg) of folic acid and 2.6 μg of vitamin B12, and an iron supplement of 16–20 mg daily for at least 2–3 months before conception, throughout the pregnancy, and for 4–6 weeks postpartum or as long as breastfeeding continues (strong, high).
- 1.
Directive clinique n<sup>o</sup>427: Suppléments d'acide folique et multivitamines en prévention des anomalies congénitales sensibles à l'acide folique
2022, Journal of Obstetrics and Gynaecology CanadaOffrir des recommandations à jour sur l’utilisation de multivitamines et de suppléments d’acide folique avant la conception pour la prévention primaire et secondaire (récidive) des anomalies du tube neural et des autres anomalies congénitales sensibles à l’acide folique.
Les femmes de 12 à 45 ans qui pourraient devenir enceintes doivent être informées des risques importants d’anomalies congénitales en l’absence d’une supplémentation adéquate en acide folique avant la conception et pendant le premier trimestre.
La supplémentation optimale en acide folique est complexe et repose sur divers facteurs tels que la dose, le type de suppléments, la biodisponibilité du folate dans l’alimentation, le moment du début de la supplémentation ainsi que sur les facteurs métaboliques et génétiques. Pour toutes les femmes qui peuvent devenir enceintes, une faible dose quotidienne d’acide folique est recommandée avant la conception et pendant la grossesse et l’allaitement. La supplémentation à forte dose d’acide folique est recommandée uniquement chez les femmes qui peuvent devenir enceintes et qui ont un antécédent de grossesse avec anomalie du tube neural ou toute autre anomalie congénitale sensible à l’acide folique. Il est possible d’envisager et d’adopter une approche personnalisée chez les femmes qui peuvent devenir enceintes et qui présentent des risques complexes (facteurs de risque génétiques, médicaux ou chirurgicaux) en se fondant sur les nouvelles connaissances en matière de métabolisme et synergie des cofacteurs et sur l’analyse du taux sérique et érythrocytaire d’acide folique. Ce genre d’approche exige une modification des protocoles provinciaux actuels de santé publique concernant le dépistage et l’analyse du taux sérique maternel d’acide folique.
Les nouvelles stratégies de supplémentation en acide folique par voie orale, y compris dans les outils de triage, doivent être prises en compte pour diminuer de façon optimale le risque d’anomalies du tube neural et d’anomalies congénitales sensibles à l’acide folique.
On observe une diminution du taux d’anomalies du tube neural, des autres anomalies congénitales sensibles à l’acide folique et des complications obstétricales chez les femmes qui prennent des suppléments oraux d’acide folique ou qui complémentent leur apport alimentaire en folate au moyen de multivitamines ou de suppléments de micronutriments. Les coûts relatifs sont liés à la prise quotidienne de suppléments vitaminiques et à l’adoption d’un régime alimentaire sain et riche en folate.
Une recherche a été effectuée dans les bases de données PubMed et Cochrane Library pour trouver des articles publiés entre 1990 et 2021, en utilisant les termes MeSH et mots-clés (et leurs variantes) suivants : folate food fortification; primary neural tube defect prevention; prevention of recurrence of neural tube defects; folate-sensitive birth defects; folate supplementation benefit; folate supplementation risk; folate pregnant woman physiology; pregnant woman RBC folate level; pregnant woman serum folate levels; folate and epilepsy; folate and obesity. Cette directive clinique repose sur des lignes directrices et opinions de spécialistes, des revues systématiques, des essais cliniques randomisés et des études observationnelles de cas-témoin et de séries de cas qui ont été publiés en anglais entre 1990 et 2021.
Les auteurs ont évalué la qualité des données probantes et la force des recommandations en utilisant le cadre méthodologique GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation). Voir l’annexe A en ligne (tableau A1 pour les définitions et tableau A2 pour l’interprétation des recommandations fortes et faibles).
Fournisseurs de soins de maternité (médecins, sages-femmes et infirmières) et autres fournisseurs d’accompagnement en santé et bien-être lié à la grossesse.
- 1.
La prévention des anomalies sensibles à l’acide folique doit reposer sur des données probantes, et les bénéfices de la prévention des anomalies doivent compenser tout risque associé à la supplémentation en acide folique (élevée).
- 2.
La carence en acide folique serait en cause dans 2 à 3 % des anomalies prénatales ou néonatales majeures et dans 4 à 5 % de toutes les anomalies structurelles ou développementales détectées après la naissance. Les anomalies congénitales sensibles à l’acide folique englobent les anomalies du tube neural, certaines anomalies cardiaques et urinaires congénitales, les fentes oro-faciales et les anomalies réductionnelles des membres (élevée).
- 1.
Il est recommandé aux fournisseurs de soins de santé de conseiller à toute femme entre 12 et 45 ans pouvant devenir enceinte de maintenir un régime alimentaire sain et riche en folate et d’avoir un bref suivi périodique de leur alimentation (forte, moyenne).
- 2.
Lors d’une consultation de routine (p. ex., renouvellement de la contraception, test Pap ou examen gynécologique), le fournisseur de soins peut encourager la consommation régulière d’aliments riches en choline (viande, jaunes d’œufs), que la patiente prévoie ou non devenir enceinte (forte, moyenne).
- 3.
Les fournisseurs de soins doivent informer les femmes de 12 à 45 ans qui envisagent ou prévoient une grossesse des bénéfices de la prise quotidienne de multivitamines contenant de 0,4 à 1,0 mg d’acide folique pour optimiser le taux sérique et érythrocytaire d’acide folique (forte, élevée).
- 4.
L’acide folique devrait être pris en supplément multivitaminique oral quotidien contenant une dose de 2,6 μg de vitamine B12 (forte, élevée).
- 5.
L’évaluation personnalisée et ciblée peut s’avérer nécessaire chez toute femme de 12 à 45 ans pouvant devenir enceinte et atteinte d’obésité préconceptionnelle (indice de masse corporelle > 30,0 kg/m2) pour déterminer la supplémentation en acide folique nécessaire en prévention des anomalies fœtales, notamment par l’évaluation du taux sérique d’acide folique à jeun avant la conception. Si une femme atteinte d’obésité a déjà porté un fœtus ou eu un enfant atteint d’une anomalie fœtale sensible à l’acide folique autre qu’une anomalie du tube neural, il y a lieu qu’elle prenne un supplément d’acide folique contenant la dose recommandée pour une femme à risque élevé (4-5 mg) (conditionnelle, faible).
- 6.
La supplémentation à forte dose d’acide folique (4-5 mg/j par voie orale) doit être réservée aux femmes à risque élevé, c’est-à-dire celles qui peuvent devenir enceintes et qui ont un antécédent de grossesse avec anomalie du tube neural, celles atteintes d’une anomalie du tube neural et celles qui ont un parent au premier degré atteint d’une anomalie du tube neural (forte, moyenne).
- 7.
La supplémentation à forte dose doit se faire en deux phases distinctes : de la préconception à 12 semaines d’aménorrhée (voir ci-dessous), puis de 12 semaines d’aménorrhée à la fin de l’allaitement, qui marque le retour à une supplémentation en acide folique selon un schéma posologique à faible dose (forte, élevée).
Deux options se présentent pour la supplémentation pendant la première phase :
- 1.
Option standard : dose totale quotidienne préconception de 4 mg d’acide folique (un supplément multivitaminique oral contenant 1,0 mg d’acide folique et 2,6 μg de vitamine B12, un supplément quotidien de 16-20 mg de fer et trois comprimés de 1,0 mg d’acide folique) (forte, élevée).
- 2.
Option personnalisée : supplément multivitaminique oral quotidien contenant de 0,4 à 1,0 mg d’acide folique et de la vitamine B12 pendant les 4 à 6 premières semaines d’une période préconceptionnelle de 3 mois, suivi d’analyses sanguines pour déterminer le taux sérique d’acide folique à jeun. Une supplémentation quotidienne en acide folique (de la période préconceptionnelle à 12 semaines d’aménorrhée) de 0,4 à 1,0 mg serait retenue pour des résultats dans la fourchette optimale, et une dose quotidienne de plus de 1,0 mg serait recommandée pour des résultats sous-optimaux (forte, moyenne-élevée).
- 1.
- 8.
Supplémentation à dose modérée d’acide folique : Chez les femmes qui peuvent devenir enceintes et qui présentent un risque accru de porter un fœtus atteint d’une anomalie du tube neural ou d’une autre anomalie congénitale sensible à l’acide folique ou qui présentent un problème médical ou chirurgical associé à un risque de carence en acide folique, la supplémentation doit se faire en deux phases distinctes (forte, élevée).
- •
De la période préconceptionnelle à 12 semaines d’aménorrhée, la supplémentation quotidienne est de 1,0 mg d’acide folique (un supplément multivitaminique oral quotidien contenant 1,0 mg d’acide folique et 2,6 μg de vitamine B12 et un supplément quotidien de 16-20 mg de fer).
- •
Après 12 semaines d’aménorrhée, la supplémentation en acide folique retourne au schéma posologique à faible dose.
- •
- 9.
Supplémentation à faible dose d’acide folique : Il est recommandé aux femmes qui peuvent devenir enceintes et qui présentent un risque faible de porter un fœtus atteint d’une anomalie du tube neural ou d’une autre anomalie congénitale sensible à l’acide folique de consommer, avant la conception et pendant le premier trimestre de grossesse, des aliments riches en folate en plus de prendre un supplément multivitaminique oral quotidien contenant 0,4 mg (400 μg) d’acide folique et 2,6 μg de vitamine B12, ainsi qu’un supplément quotidien de 16 à 20 mg de fer pendant 2 à 3 mois avant la conception, pendant toute la grossesse et pendant 4 à 6 semaines post-partum ou jusqu’à la fin de l’allaitement (forte, élevée).
- 1.
Folic acid intake from diet and supplements in a population of pregnant women in Valencia, Spain
2010, Medicina ClinicaAnalizar la ingesta dietética y de suplementos de ácido fólico (AF) durante el embarazo y los factores asociados al incumplimiento de la ingesta recomendada (IR) de 600 μg/d y al incumplimiento de 400 μg/d de suplementos para prevenir los defectos del tubo neural.
Se incluyeron a 782 embarazadas de la cohorte INMA-Valencia. La ingesta dietética se estimó mediante un cuestionario de frecuencia alimentaria en 2 períodos de embarazo, desde preconcepción al mes 2 y desde el mes 3–7. También se recogió información de la suplementación y se estimó la ingesta total de AF (dieta+suplementos). Usando regresión logística múltiple se exploraron los factores asociados al incumplimiento de las recomendaciones.
La ingesta dietética media periconcepcional de AF fue de 304 μg/d. Un 19,2%, 30,2% y 66,2% de embarazadas tomaron suplementos de AF en preconcepción, primer y segundo mes, respectivamente. Por otra parte, alrededor del 30% de las mujeres que tomaban suplementos de AF en periconcepción superó el límite superior tolerable de 1.000 μg/d. El ser no española, de bajo nivel de estudios, fumadora, no planificar el embarazo, no haber visitado a ginecólogo privado, haber tenido hijos y no haber tenido antecedentes médicos previos, se asoció al incumplimiento de la IR.
La dieta sola es insuficiente para alcanzar las IR de AF, puesto que la suplementación se hace tarde y mal. La situación se agrava en mujeres jóvenes, de menor nivel educativo y embarazo no planificado.
We examined the dietary intake and the use of supplements of folic acid (FA) in a cohort of pregnant women. We also explored the factors associated with non-compliance of both the recommended intake (RI) of 600 μg/day and the supplement use of 400 μg/day provided to prevent neural tube defects (NTD).
We studied 782 pregnant women from the INMA-Valencia cohort. The dietary intake was estimated using a food frequency questionnaire in two periods of pregnancy; from preconception to the second month and from the 3rd to the 7th month. Information on supplement use was also collected which allowed us to estimate the total FA intake (diet+supplements). We explored factors associated with non-compliance of the recommendations by logistic regression.
The periconceptional mean daily FA intake was 304 μg/day. FA supplements were taken by 19.2, 30.2 and 66.2% of women in preconception, first and second month of pregnancy, respectively. Among women using supplements in periconception, 30% exceeded the tolerable upper intake level (UL) of 1.000 μg/day. Non-compliance with RI was more common among women of foreign origin, of low educational level, who smoked, with unplanned pregnancy, who did not visit a private gynaecologist, who had had children or without previous medical illness.
Diet by itself is not sufficient to reach RI for FA during pregnanc and many women initiate supplement use after the recommended period and inadequately. The youngest women, with lowest educational attainment and unplanned pregnancies are more likely not to comply.
Folic acid dose in the prevention of congenital defects
2007, Medicina ClinicaEl ácido fólico (AF) sintético (usado en medicamentos y en la fortificación) está en forma de pteroilmonoglutamato (PGA), que no existe en la naturaleza, donde se encuentra como pteroilpoliglutamatos, especialmente en forma de 5-metiltetrahidrofolato. El organismo transforma el PGA en 5-metiltetrahidrofolato, y parece que este proceso de biotransformación del PGA se satura con dosis de 0,4 mg. Recientemente ha surgido la preocupación por el uso de dosis altas, ya que se superaría la capacidad metabólica del organismo, con la consiguiente acumulación plasmática de AF sintético no metabolizado. El objetivo de este estudio es analizar las dosis de AF sintético que se están utilizando en España y su evolución tanto temporal como espacial.
Se ha analizado a 16.761 madres de recién nacidos sin defectos congénitos (controles) del Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC). Se han considerado todas las formas de folatos sintéticos (fólico o folínico), que denominamos globalmente como AF.
Aunque se ha observado un significativo incremento secular de la proporción de madres que utilizaron AF en el último período (2003-2004), sólo un 17,37% tomó AF desde antes del embarazo. Del resto, un 71,13% lo tomó cuando ya estaban embarazadas y un 11,50% no lo tomó nunca. Además, de las madres que tomaron AF, más del 70% ingirió dosis de 4 mg o superiores. Los resultados por autonomías son muy similares a los globales, y en la mayoría de las comunidades más del 50% de las madres del último período tomaron dosis medias diarias entre 12,5 y 20 veces superiores a la recomendada de 0,4 mg/día.
La mayoría de las mujeres toman AF cuando ya están embarazadas o no lo toman nunca. La mayoría de las mujeres que toman AF ingieren dosis mucho más altas que las recomendadas. Los resultados de este trabajo muestran la necesidad de realizar una importante difusión de estos aspectos entre los profesionales sanitarios.
Synthetic folic acid (FA) is in the form of pteroylmonoglutamate (PGA), a form that does not occur in nature, where it is in form of pteroylpolyglutamate, mainly as 5-methyltetrahydrofolate. The organism transforms PGA into 5-methyltetrahydrofolate, and it has been detected that this process is saturated at doses of 0.4 mg of PGA. Recently, some concern has been expressed on the use of higher than recommended doses of FA, because of the possibility of saturating the biotransformation process and the consequent plasmatic accumulation of unmetabolized synthetic FA. The objective of this study is to analyze the doses of synthetic FA that are being currently used in Spain, as well as its secular and geographic distribution.
The study was based on 16,761 mothers of non-malformed infants from the data base of the Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations. All forms of folates (folic or folinic) have been considered under the general term of FA.
Although an increasing trend in the proportion of mothers using FA in the last study period (2003-2004), only 17.37% of the mothers had FA supplements since before pregnancy. Among the rest, 71.13% started using FA once they knew they were pregnant, and 11.50% never took this vitamin. In addition, more than 70% of mothers who took FA ingested doses of 4 mg or more. The results by Spanish Autonomic Regions are quite similar, with more that 50% of the mothers (of the period 2003-2004), in the great majority of the Regions, taking mean daily doses of FA that are between 12.5 and 20-fold higher than the recommended 0.4 mg/day.
Most of women are having FA after conception, or do not ingest FA at all. Most of those women who take FA use doses much higher than recommended. The results of this study show that it is necessary to spread these aspects among the health professionals implicated.
Prenatal Folic Acid Supplements and Offspring’s Autism Spectrum Disorder: A Meta-analysis and Meta-regression
2022, Journal of Autism and Developmental DisordersTackling serum folate test in European countries within the health technology assessment paradigm: Request appropriateness, assays and health outcomes
2017, Clinical Chemistry and Laboratory Medicine